亨廷顿氏症、阿尔茨海默氏症和帕金森氏症等破坏性神经退行性疾病都与大脑中称为淀粉样蛋白的蛋白质沉积有关。尽管对淀粉样蛋白的成因和毒性进行了广泛的研究投资，但破译形成的第一步以及有效的治疗方法仍然难以捉摸。
Stowers 医学研究所的科学家们首次发现了亨廷顿氏病淀粉样蛋白形成第一步的结构，称为细胞核。该研究于 2023 年 6 月 13 日在eLife上发表，来自副研究员 Randal Halfmann 博士的实验室。, 提出了一种新的、激进的方法，不仅可以治疗亨廷顿氏舞蹈症，还可以治疗许多其他与淀粉样蛋白相关的疾病——防止最初的限速步骤发生。
“这是第一次有人通过实验确定淀粉样蛋白核的结构，尽管大多数主要的神经退行性疾病都与淀粉样蛋白有关，”Halfmann 说。“亨廷顿氏症、阿尔茨海默氏症和 ALS 的一大谜团是为什么疾病与淀粉样蛋白同时发生，但淀粉样蛋白本身并不是罪魁祸首。”
共同第一作者 Tej Kandola 博士和 Shriram Venkatesan 博士独特地确定了亨廷顿淀粉样蛋白核的结构，亨廷顿氏病是一种负责亨廷顿氏病的蛋白质，发现核在单个蛋白质分子内形成。
蛋白质是细胞的工厂工人，由 20 种氨基酸的独特序列构建而成，是它们的组成部分。一些蛋白质具有这些氨基酸之一的重复——谷氨酰胺(缩写为 Q)。亨廷顿舞蹈症和其他八种疾病统称为“PolyQ 病”，当某些蛋白质的重复序列过长时就会发生。不知何故，这会导致蛋白质折叠成特定结构，从而启动杀死细胞的连锁反应。
“三十年来，我们知道亨廷顿舞蹈症和相关的致命疾病发生在蛋白质连续包含超过 36 个 Q 时，导致它们在大脑中形成蛋白质链，但我们不知道为什么，”Halfmann 说. “我们现在已经弄清楚了链条中的第一个环节是什么样的，并且在这样做的过程中，发现了一种阻止它的新方法。”
“坦率地说，尽管细胞环境具有内在的复杂性，但出现了如此直观的成核物理模型，我感到很惊讶，” Jeremy Schmit 教授博士说。, 来自堪萨斯州立大学。
“我对这项工作所激发的直觉和可检验的假设感到非常兴奋。”
范式转变和潜在的治疗方法
这些新发现可能是我们看待淀粉样蛋白的范式转变。这项研究的结果表明，正是在细胞核形成之后，淀粉样蛋白形成的早期关键步骤才导致神经元细胞死亡。
除了揭示开始形成 polyQ 淀粉样蛋白的关键结构外，研究人员还发现它仅在分离的蛋白质分子中形成。将细胞中的蛋白质聚集在一起可以阻止淀粉样蛋白的形成。这是该团队计划在小鼠和大脑类器官中进一步探索的一种新型治疗途径。
一项新技术
Halfmann 实验室最近开发的一项技术，即分布式双氟 Förster 共振能量转移 (DAmFRET)，展示了蛋白质如何在单细胞中自组装。事实证明，这种方法对于观察限速淀粉样蛋白形成的成核事件至关重要。
“一项关键的创新是将反应量最小化到我们可以看到其随机性或随机性的程度，然后我们调整序列以找出控制它的因素，”Halfmann 说。
设计和测试 Q 的特定模式使团队能够推断出可以形成淀粉样蛋白的最小结构——一束四链，每链在特定位置具有三个 Q。蛋白质单个分子内的这种微小晶体是导致疾病的连锁反应的第一步。
“之前在试管中的工作支持单体核，但这个模型一直存在争议，”Halfmann 说。“我们现在有强有力的证据表明 36 个 Qs 是单个蛋白质分子中发生成核的关键数字，而且这就是它在活细胞内发生的方式。”
本质上，这项工作提供了一个分子模型来研究任何淀粉样蛋白核的结构。此外，衰老与淀粉样蛋白之间的相关性表明，这种方法可能最终会揭示导致衰老的分子机制。消除或至少延迟成核的先发制人的方法为患有病理性 PolyQ 蛋白的人提供了希望。
“新兴范式是一切都源于一个事件，即蛋白质形状的自发变化，”Halfmann 说。“该事件点燃了杀死细胞的淀粉样蛋白的连锁反应，并可能提供对淀粉样蛋白如何引起疾病的重要见解。”
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